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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是臨床上最常見的慢性肝病，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化/肝硬變等。目前，NAFLD影響著全球近四分之一的人口，其患病率正在激增。

新的證據(jù)表明，在NAFLD進展過程中膽汁酸(BA)的動態(tài)變化。除了作為消化清潔劑外，BA還通過作用于其受體，如G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(GBPAR1或TGR5)和法尼醇X受體，調(diào)節(jié)脂代謝、葡萄糖動態(tài)平衡和免疫反應(yīng)。然而，特異性bas在NAFLD中的作用仍有待充分闡明。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8

近日，來自上海中醫(yī)藥大學(xué)研究者們在Nature Communications雜志上發(fā)表了題為“Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling”的文章，該研究揭示了豬去氧膽酸通過抑制RAN介導(dǎo)的PPARα核漿穿梭減輕非酒精性脂肪性肝病。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)通常以膽汁酸(BA)內(nèi)環(huán)境平衡紊亂為特征。然而，某些BA在NAFLD中的確切作用還知之甚少。在本研究中，研究者顯示了NAFLD患者和小鼠的血清豬去氧膽酸(HDCA)水平以及NAFLD小鼠的肝臟和腸道內(nèi)容物與健康小鼠相比都有所下降。

血清HDCA水平與NAFLD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。在肝細(xì)胞特異的PPARα基因敲除小鼠中，補充HDCA的抗非酒精性脂肪肝的作用被取消，因此飲食中添加HDCA可通過激活依賴于PPARα的脂肪酸氧化途徑來改善飲食誘導(dǎo)的雄性野生型小鼠的非酒精性脂肪肝。

從機制上講，HDCA通過直接與RAN蛋白相互作用促進了PPARα的核定位。這種相互作用破壞了RAN/CRM1/PPARα核質(zhì)穿梭異三聚體的形成。本研究結(jié)果證明了HDCA對NAFLD的治療潛力，并為BAS在調(diào)節(jié)脂肪酸代謝方面提供了新的見解。

概述機制總結(jié)圖

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41467-023-41061-8

總之，本研究揭示了HDCA通過與RAN蛋白結(jié)合促進PPARα核定位而發(fā)揮抗NAFLD作用的機制。本研究提供了靶向PPARα核質(zhì)穿梭異三聚體治療非酒精性脂肪肝的策略。

目前研究中的一些局限性包括：第一，HDCA是否能與GTP/GDP競爭結(jié)合RAN的問題尚未得到研究。第二，HDCA影響RAN和CRM1相互作用的確切分子機制尚未揭示。有必要對這些方面進行進一步的調(diào)查。

參考文獻

Jing Zhong et al. Hyodeoxycholic acid ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by inhibiting RAN-mediated PPARα nucleus-cytoplasm shuttling. Nat Commun. 2023 Sep 6;14(1):5451. doi: 10.1038/s41467-023-41061-8.