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由于心臟的自我修復能力有限，諸如心臟病之類的心血管疾病是世界范圍內導致死亡的主要原因。與人類不同，斑馬魚具有從心臟損傷中恢復的非凡能力。在一項新的研究中，荷蘭胡布勒支研究所的Jeroen Bakkers及其研究團隊利用斑馬魚來闡明它在心臟再生方面的成功。他們發現了一種新的機制，該機制作為一種開關，在這種心臟再生過程中推動心肌細胞走向成熟。

重要的是，這種機制在進化上是保守的，因為它對小鼠和人類心肌細胞的影響非常相似。這一研究結果表明，研究斑馬魚的自然心臟再生過程并將這些發現應用于人類心肌細胞，可能有助于開發針對心血管疾病的新療法。相關研究結果發表在2023年5月19日的Science期刊上，論文標題為“Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration”。

據估計，每年有1800萬人死于心血管疾病。其中的許多死亡與心臟病發作有關。在這樣的事件中，血凝塊阻止了對心臟部分區域的營養物和氧氣的供應。結果，心臟阻塞區域中的心肌細胞死亡，最終導致心力衰竭。盡管存在控制癥狀的治療方法，但沒有任何治療方法能夠用功能性的、成熟的心肌細胞取代失去的心臟組織從而治愈患者。

利用斑馬魚作為一種研究模型

與人類不同，諸如斑馬魚之類的一些物種可以再生它們的心臟。在受損后的90天內，它們完全恢復心臟功能。幸存的心肌細胞能夠分裂并產生更多的心肌細胞。這一獨特的功能為斑馬魚的心臟提供了新組織的來源，以取代失去的心肌細胞。以前的研究成功地確定了可以刺激心肌細胞分裂的因素。然而，新形成的心肌細胞之后會發生什么，以前還沒有研究過。

論文第一作者Phong Nguyen解釋說，“目前還不清楚這些細胞如何停止分裂并成熟到足以維持正常的心臟功能。我們感到困惑的是，在斑馬魚的心臟中，新形成的組織自然成熟并且毫無問題地融入現有的心臟組織。”

LRRC10驅動成熟

為了詳細研究新形成的組織的成熟，這些作者開發了一種技術，將受傷的斑馬魚心臟的厚片在體外培養。這使他們能夠對心肌細胞中鈣離子的運動進行活細胞成像。鈣離子進出心肌細胞的調節對于控制心臟收縮很重要，并能預測心肌細胞的成熟度。他們發現，心肌細胞分裂后，鈣離子的運動隨著時間的推移而發生改變。

Nguyen說，“新分裂的心肌細胞中的鈣離子運動最初與胚胎心肌細胞非常相似，但隨著時間的推移，心肌細胞呈現出成熟型的鈣離子運動。我們發現作為一種幫助心肌細胞內鈣離子運動的結構，心臟二聯體（cardiac dyad），特別是其中的一個組成部分---LRRC10，在決定心肌細胞是分裂還是成熟的過程中起著至關重要的作用。缺乏LRRC10的心肌細胞繼續分裂并保持不成熟。”

從斑馬魚到人類

在Nguyen和他的同事們確定了LRRC10在停止細胞分裂和啟動斑馬魚心肌細胞成熟方面的重要性后，他們繼續測試他們的發現是否可以轉化到哺乳動物身上。為此，他們在小鼠和實驗室培養的人類心肌細胞中誘導了LRRC10的表達。

圖片來自Science, 2023, doi:10.1126/science.abo6718。

令人震驚的是，LRRC10改變了鈣離子處理，減少了細胞分裂，并增加了這些細胞的成熟度，其方式與在斑馬魚心臟中觀察到的情形類似。Nguyen說，“觀察到從斑馬魚身上學到的經驗是可以轉化的，這令人激動，因為這為LRRC10在針對患者開發的新療法中的使用提供了新的可能性。”

臨床影響

這些研究結果表明，LRRC10有可能通過控制心肌細胞中的鈣離子處理來進一步推動心肌細胞的成熟。這可能有助于那些試圖通過將實驗室培養的心肌細胞移植到受損心臟中來解決哺乳動物心臟缺乏再生能力的科學家們。雖然這種潛在的療法很有希望，但是研究結果顯示，這些實驗室培養的心肌細胞仍然不成熟，不能與心臟的其他部分正常溝通，導致稱為心律失常的異常心臟收縮。

Bakkers說“雖然需要更多的研究來精確確定這些實驗室培養的心肌細胞在用LRRC10處理后的成熟程度，但成熟程度的增加可能會改善它們在移植后的整合。此外，目前的心臟疾病模型往往是基于實驗室培養的不成熟的心肌細胞。在實驗室發現的有希望的候選藥物中，有90%未能進入臨床，這些細胞的不成熟性可能是造成這種低成功率的一個因素。我們的結果表明，LRRC10也可能提高這些模型的相關性。”

因此，LRRC10可能對產生實驗室培養的心肌細胞做出重要貢獻，這些心肌細胞可以更準確地代表典型的成年人心臟，從而提高開發成功的心血管疾病新療法的機會。

參考資料：

Phong D. Nguyen et al. Interplay between calcium and sarcomeres directs cardiomyocyte maturation during regeneration. Science, 2023, doi:10.1126/science.abo6718.