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器官移植已成為多種終末期疾病的唯一有效治療手段，供體器官嚴(yán)重缺乏卻限制了這一療法在臨床上廣泛應(yīng)用。基于干細(xì)胞的器官異種動(dòng)物體內(nèi)再生將是未來解決這一問題的理想途徑。通過該途徑獲得的人源化器官不僅將具有更全面的細(xì)胞類型和更完善的器官結(jié)構(gòu)與功能，而且由于供體細(xì)胞來源于患者自體，將有效避免異種器官或同種異體器官移植中存在的免疫排斥等問題。

中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院在《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）上，發(fā)表了封面研究論文，報(bào)道了利用胚胎補(bǔ)償技術(shù)在豬體內(nèi)成功再造人源中腎的策略。

該研究利用具有高分化潛能、強(qiáng)競爭及抗凋亡能力的新型人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，結(jié)合優(yōu)化的胚胎補(bǔ)償技術(shù)體系，在腎臟缺陷豬模型體內(nèi)實(shí)現(xiàn)了人源化中腎的異種體內(nèi)再生，這是迄今世界范圍內(nèi)首次報(bào)道的人源化器官異種體內(nèi)再生案例。

基于胚胎補(bǔ)償技術(shù)實(shí)現(xiàn)人源化器官異種體內(nèi)再生存在諸多障礙，包括人源多能干細(xì)胞的分化能力不足，在異種動(dòng)物胚胎內(nèi)的生存能力低下、大動(dòng)物模型提供的器官缺陷生態(tài)位難以形成、異種胚胎嵌合補(bǔ)償技術(shù)體系不完善等，導(dǎo)致從豬體內(nèi)培育人體器官的設(shè)想一直沒有成功。

為了尋求突破點(diǎn)，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)課題組、潘光錦課題組以及Miguel A. Esteban課題組組成聯(lián)合攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，圍繞人體腎臟的異種再生這一世界難題開展了5年多的研究。

攻關(guān)團(tuán)隊(duì)對(duì)人-豬胚胎補(bǔ)償技術(shù)體系進(jìn)行了全方位的優(yōu)化，確定了理想的胚胎補(bǔ)償技術(shù)流程，即在桑葚到早期囊胚時(shí)期注射3-5個(gè)人源供體細(xì)胞，以構(gòu)建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培養(yǎng)基和干細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)后，移植入發(fā)情周期同步的代孕豬，即可獲得嵌合豬胎兒，成功實(shí)現(xiàn)了人源化中腎的異種體內(nèi)再生。

該研究嚴(yán)格遵守相關(guān)倫理規(guī)定以及國際慣例，在3-4周胎齡內(nèi)終止了妊娠。研究共獲得2只胎齡25天，3只胎齡28天的中腎嵌合胎兒。這些嵌合胎兒的中腎內(nèi)人源細(xì)胞占比最高可達(dá)70%，而人源細(xì)胞參與形成的中腎小管所占比例最高可達(dá)58%。針對(duì)腎臟發(fā)育關(guān)鍵功能性基因SIX1、SALL1、PAX2及WT1的免疫熒光染色結(jié)果證明，人源供體細(xì)胞已分化成為表達(dá)這些基因的功能性細(xì)胞，說明伴隨著胚胎發(fā)育，腎臟缺陷豬胎兒體內(nèi)的人源供體細(xì)胞將能夠支持人源化腎臟生成。
這一成果首次證明了基于干細(xì)胞及胚胎補(bǔ)償技術(shù)在異種大動(dòng)物體內(nèi)再造人源化實(shí)質(zhì)器官的可行性，為利用器官缺陷大動(dòng)物模型進(jìn)行器官異種體內(nèi)再生邁出了關(guān)鍵一步，對(duì)解決供體器官嚴(yán)重短缺難題具有重要意義。
研究工作得到中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)“器官重建與制造”和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等的支持。

研究示意圖