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目前，日益嚴(yán)重的肥胖流行病對全球健康的威脅正在擴(kuò)大。與肥胖相關(guān)的代謝功能障礙是長期心血管并發(fā)癥的危險因素，這突出了肥胖對人群健康的主要影響。營養(yǎng)過剩，尤其是缺乏體育活動，是肥胖和糖尿病發(fā)病的主要原因。因此，熱量限制和運動訓(xùn)練等生理干預(yù)措施已被證明在預(yù)防和治療代謝紊亂方面發(fā)揮了各種有益作用。

盡管有這些見解，人們對運動有益的理解仍然有限。特別是，肌肉功能、局部免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)和運動之間的分子聯(lián)系目前基本上還不明確。這種知識差距與肌肉局部免疫調(diào)節(jié)的影響及其與肌肉完整性、功能和再生的相互作用有關(guān)。因此，解剖肌肉特異性免疫調(diào)節(jié)以及肌肉功能、適應(yīng)和再生，對于未來推進(jìn)免疫調(diào)節(jié)的小生境特異性靶向干預(yù)至關(guān)重要。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.010

近日，來自德國亥姆霍茲國家研究中心的研究者們在Cell Metab.雜志上發(fā)表了題為“Regulatory T cells require IL6 receptor alpha signaling to control skeletal muscle function and regeneration”的文章，肌肉損傷模型表明，IL6Ra TKO小鼠在肌肉再生方面有顯著的障礙。Treg功能的獲得可恢復(fù)IL6Ra TKO小鼠受損的肌肉修復(fù)。

從免疫學(xué)的角度來看，研究者最近在骨骼肌中發(fā)現(xiàn)了一種特定的組織調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群（Tregs），其顯示出不同的T細(xì)胞受體（TCR）庫和特定的轉(zhuǎn)錄組。Tregs的特征是CD4、CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，F(xiàn)oxp3是Tregs發(fā)育和功能的主要調(diào)節(jié)因子。與淋巴組織中的Treg相反，非淋巴組織（如肌肉）中的Tregs在控制和維持組織穩(wěn)態(tài)、完整性和功能方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。肌肉Tregs具有高表達(dá)水平的兩調(diào)節(jié)蛋白（Areg），表皮生長因子家族的成員，其受體（表皮生長因子受體EGFR）在肌肉內(nèi)的免疫細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞（SC）上表達(dá)。Areg最近被證明在協(xié)調(diào)宿主抵抗和容忍機(jī)制方面發(fā)揮著核心作用。

在這里，研究者發(fā)現(xiàn)運動促進(jìn)了高功能性肌肉分泌Tregs的穩(wěn)定誘導(dǎo)，同時增加了兩調(diào)節(jié)蛋白（Areg）、EGFR和ST2的表達(dá)。從機(jī)制上講，研究者發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞（TKO）缺乏IL6Ra的小鼠的肌肉Treg功能以及肌肉再生所需的衛(wèi)星和纖維成脂祖細(xì)胞顯著減少。使用運動和少肌癥模型，IL6Ra TKO小鼠表現(xiàn)出Tregs缺陷、功能成熟和肌肉質(zhì)量更明顯的下降。肌肉損傷模型表明，IL6Ra TKO小鼠在肌肉再生方面有顯著的障礙。Treg功能的獲得可恢復(fù)IL6Ra TKO小鼠受損的肌肉修復(fù)。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞需要IL6受體α信號傳導(dǎo)來控制骨骼肌功能和再生

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.010

綜上所述，T細(xì)胞上IL6Ra的表達(dá)是介導(dǎo)Treg對肌肉功能、適應(yīng)和修復(fù)的控制的分子界面。鑒于抗IL6R治療與肌無力發(fā)展的相關(guān)性，所提出的研究結(jié)果具有臨床相關(guān)性。Tregs在非淋巴組織中的功能特化，保證了未來應(yīng)用策略的優(yōu)化，這將允許對這些相關(guān)免疫細(xì)胞進(jìn)行小生境和/或環(huán)境特異性靶向。