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補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的一部分，主要功能是通過溶胞，吞噬及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)來清除入侵的病原體。人體內(nèi)的補(bǔ)體蛋白總量高達(dá)1.5x10^19個，主要分布在血液、組織液中及細(xì)胞膜表面，構(gòu)成了機(jī)體的一道免疫長城。自19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體以來，科學(xué)家們對補(bǔ)體系統(tǒng)的研究及補(bǔ)體藥物的開發(fā)從未中斷過，然而首款補(bǔ)體藥物直到2007年才由Alexion研發(fā)成功，迄今為止補(bǔ)體領(lǐng)域上市的新藥仍然屈指可數(shù)。去年12月阿斯利康壕擲390億美元收購了Alexion，引發(fā)了業(yè)內(nèi)對補(bǔ)體藥物的強(qiáng)烈關(guān)注，此外Novartis、Sanofi等業(yè)界大佬近幾年也各出奇招，通過并購或自身研發(fā)紛紛進(jìn)入補(bǔ)體領(lǐng)域，欲從中分得一杯羹，補(bǔ)體藥物開發(fā)正當(dāng)時......

補(bǔ)體簡介

補(bǔ)體蛋白在胎兒發(fā)育的前三個月便開始產(chǎn)生，到出生時，補(bǔ)體系統(tǒng)就已經(jīng)發(fā)育完成。補(bǔ)體通過溶胞、吞噬及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)來清除免疫復(fù)合物，表現(xiàn)出相應(yīng)的生物學(xué)功能。補(bǔ)體蛋白通常是共同發(fā)揮作用消滅病原體，并能向其他免疫系統(tǒng)成員發(fā)出開始進(jìn)攻的信號[1]。補(bǔ)體只有被激活后才具有生理活性，補(bǔ)體激活有三條途徑，根據(jù)起始分子的不同，分為經(jīng)典途徑（免疫復(fù)合物啟動）、凝集素途徑（糖組分啟動）和旁路途徑[2]。

圖1 補(bǔ)體激活的三種途徑

3種激活路徑的前端反應(yīng)各異，但末端通路相同，即攻膜階段。在攻膜階段，C5在C5轉(zhuǎn)化酶的作用下裂解為C5a和C5b，其中C5b與其他補(bǔ)體蛋白(C6、C7、C8和C9)結(jié)合，形成膜攻擊復(fù)合物(membrane attack complex,MAC)。插入細(xì)胞膜上的MAC形成親水性穿膜孔道(內(nèi)徑約10~11nm)，能使水和電解質(zhì)通過，而不讓蛋白質(zhì)類大分子逸出。最終由于胞內(nèi)滲透壓降低，入侵的病原體腫脹破裂走向滅亡。

圖2 膜攻擊復(fù)合物的形成

補(bǔ)體激活是機(jī)體免受感染的一種快速保護(hù)機(jī)制，但補(bǔ)體失效或過度激活也會導(dǎo)致多種疾病，如缺血性中風(fēng)、膿毒癥等急性炎癥，牙周病、眼部疾病等慢性炎癥，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病[3]。此外，一些腫瘤、腎病、神經(jīng)退行性疾病、慢性溶血、血栓性微血管病等也與補(bǔ)體系統(tǒng)異常有關(guān)[4]。

圖3 與補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)的疾病

補(bǔ)體系統(tǒng)除補(bǔ)體固有成分外，還有一系列的補(bǔ)體受體蛋白和補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子。補(bǔ)體受體廣泛存在于不同細(xì)胞膜的表面，是細(xì)胞表面的重要膜結(jié)構(gòu)，如C3a的受體C3aR，C5a的受體C5aR1、C5aR2。其中有關(guān)C3aR和C5aR的研究最為深入，被發(fā)現(xiàn)與多種癌癥密切相關(guān)[5]。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白廣泛存在于血漿和細(xì)胞膜表面，可通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體激活途徑中的關(guān)鍵酶從而控制補(bǔ)體激活的強(qiáng)度和范圍，分為可溶性調(diào)節(jié)蛋白和膜結(jié)合蛋白兩種。

圖4 補(bǔ)體與受體及調(diào)節(jié)因子的作用關(guān)系

補(bǔ)體藥物研究現(xiàn)狀

人體內(nèi)的補(bǔ)體蛋白共約1.5x10^19個，占血清總蛋白的10%，且代謝速度極快，半衰期平均只有幾分鐘。如此天量且代謝迅速的補(bǔ)體蛋白是機(jī)體免疫系統(tǒng)強(qiáng)大的保證之一，也是補(bǔ)體藥物開發(fā)面臨的巨大阻礙，補(bǔ)體藥物往往需要高頻率和大劑量才能起到阻斷效果。此外，機(jī)體有一套復(fù)雜精密的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來維持補(bǔ)體系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。即使阻斷其中一條補(bǔ)體通路，補(bǔ)體系統(tǒng)也能通過調(diào)節(jié)機(jī)制激活其他通路，保護(hù)機(jī)體不受病原體侵襲，但這也容易導(dǎo)致靶點(diǎn)藥物失效。

迄今為止，上市的補(bǔ)體藥物只有寥寥幾款，遠(yuǎn)不能滿足市場需求。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2021年8月，共有7款上市藥物，3款在/預(yù)注冊候選藥物，27款處于臨床階段的藥物；靶點(diǎn)方面，靶向C5及其相關(guān)受體的藥物最多，有15個；藥物類型方面，抗體藥最多，共18個，小分子其次，共9個。詳見下表：

補(bǔ)體研究小鼠

南模生物自主開發(fā)了多種補(bǔ)體、補(bǔ)體受體、補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子的敲除、條件性敲除和人源化小鼠模型，為補(bǔ)體相關(guān)的基礎(chǔ)研究，藥物篩選，藥理藥效研究提供了合適的工具，詳細(xì)模型信息見下表：

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務(wù)，包括基因修飾成品模型供應(yīng)、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價(jià)等，滿足不同實(shí)驗(yàn)室需求。

Reference:

[1]How the Immune System Works.6th Edition,by Lauren M. Sompayra

[2]Brain. 2019 Nov 1;142(11):3325-3337. doi: 10.1093/brain/awz222.

[3]Mol Immunol . 2019 Oct;114:341-352. doi: 10.1016/j.molimm.2019.07.030. Epub 2019 Aug 22.

[4]J Clin Invest . 2020 May 1;130(5):2152-2163. doi: 10.1172/JCI136094.

[5]Nat Rev Drug Discov. 2019 September ; 18(9): 707–729. doi:10.1038/s41573-019-0031-6.