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中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周昌陽研究組聯合楊輝研究組，熊志奇研究組與上海科技大學黃行許教授團隊及東華大學等多家機構的科研人員，在 Cell Discovery 期刊發表了題為：Epigenetic editing alleviates Angelman syndrome phenotype in mice by unsilencing paternal Ube3a 的研究論文【1】。

該研究成功開發了一種新型表觀遺傳編輯工具，并首次在天使綜合征（Angelman Syndrome，AS）小鼠模型中實現了對父源UBE3A基因的重新激活，顯著緩解了該疾病模型的癥狀。這也標志著我國科學家在神經發育疾病領域取得了又一項重要進展。

在這項最新研究中，研究團隊設計并開發了一種基于催化失活Cas9（dCas9）蛋白的表觀遺傳編輯工具，通過融合多個DNA甲基轉移酶的功能域，能夠精準地在小鼠基因組的特定區域引入DNA甲基化修飾。這種表觀遺傳編輯工具能夠有效抑制UBE3A-ATS的表達，解除了對父源UBE3A基因的沉默，恢復了UBE3A蛋白在小鼠神經元中的表達水平。

在該研究中，研究團隊通過在天使綜合征（AS）小鼠模型中引入這一表觀遺傳編輯系統，成功實現了UBE3A基因的重新激活，并通過行為學測試發現，這些經過治療的小鼠在運動能力、學習記憶以及探索行為等方面均得到了顯著改善。尤其是與未接受治療的小鼠相比，治療組小鼠在懸掛實驗、轉桿實驗以及開放場實驗中的表現顯著優于對照組，表明UBE3A基因的重新激活對于緩解天使綜合征的癥狀具有關鍵作用。

除了行為學改善外，研究團隊還發現，UBE3A蛋白在小鼠大腦中的表達量顯著增加，尤其是在海馬、皮層和小腦區域，表明這一表觀遺傳編輯工具能夠在神經元中廣泛且持久地激活目標基因。這一成果展示了表觀遺傳編輯在疾病治療中的巨大潛力，尤其是在神經系統疾病領域。

盡管該研究仍處于動物模型階段，但這一表觀遺傳編輯技術的成功為未來天使綜合征及其他基因印記相關疾病的治療提供了新的思路。與傳統的基因編輯技術相比，表觀遺傳編輯具有不改變DNA序列的優勢，使得基因修飾更加可控且可逆，避免了潛在的脫靶效應和基因組不穩定性問題。此外，該系統在治療過程中只需短暫表達即可實現長期效果，表明其在臨床應用中的巨大潛力。未來，研究團隊計劃進一步優化這一技術，并探索其在臨床治療中的可行性，以期為天使綜合征患者帶來全新的治療方案。

華東理工大學副研究員劉亞京博士、中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心婁森森博士、李進慧博士為共同第一作者。中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心周昌陽青年研究員、楊輝研究員、熊志奇研究員和上海科技大學黃行許教授為共同通訊作者。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41421-024-00727-3

2. https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(23)00078-3