
背景知識(shí):注意缺陷多動(dòng)障礙(Attention Deficit Hyperactivity Disorder,ADHD)是兒童時(shí)期常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病,全球發(fā)病率約為7.2%,其中約有50%的患者癥狀會(huì)持續(xù)到成年階段。ADHD典型臨床表現(xiàn)為多動(dòng)、沖動(dòng)和注意力不集中,常共患品行障礙、抽動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)障礙、言語和語言發(fā)育障礙以及對(duì)立違抗性障礙等疾病。神經(jīng)發(fā)育障礙導(dǎo)致的認(rèn)知功能缺陷阻礙了ADHD患者的生活、學(xué)習(xí)和社交,嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量,也給社會(huì)帶來了極大負(fù)擔(dān)。研究顯示,ADHD患者的犯罪率較正常人顯著升高,且出現(xiàn)心理以及交通事故等問題的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。截止目前,ADHD的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,使這一疾病臨床治療效果不佳,持續(xù)困擾患者及醫(yī)護(hù)人員。加強(qiáng)對(duì)ADHD病因及發(fā)病機(jī)制的研究,提高ADHD臨床療效是當(dāng)前研究的主要方向。動(dòng)物模型是ADHD基礎(chǔ)研究中的重要載體,可以滿足快速的侵入性操作,嚴(yán)格的假設(shè)檢驗(yàn),是疾病研究的基礎(chǔ)條件。自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)是目前國際上應(yīng)用最為廣泛的ADHD動(dòng)物模型,但在研究過程中,學(xué)者發(fā)現(xiàn)SHR大鼠模型存在明顯缺陷,如實(shí)驗(yàn)過程中在月份過大時(shí),SHR大鼠出現(xiàn)高血壓癥狀,對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成干擾;另外,其天然對(duì)照組WKY大鼠較普通SD 大鼠表現(xiàn)出更安靜甚至偏抑郁的現(xiàn)象,難以真實(shí)反映藥物的臨床療效。
內(nèi)容導(dǎo)讀:
1 ADHD病因及發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展
1.1 遺傳因素:Meta分析結(jié)果顯示,多巴胺能、5-羥色胺能和去甲腎上腺素能基因與ADHD狀態(tài)顯著相關(guān)
1.2 環(huán)境因素:環(huán)境因素對(duì)個(gè)體的影響發(fā)生在各個(gè)階段,包括產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后以及發(fā)育中。研究表明,孕期母性應(yīng)激、產(chǎn)時(shí)缺氧、產(chǎn)前或發(fā)育過程中暴露于酒精、尼古丁、甲基苯丙胺等有害物質(zhì)會(huì)使后代出現(xiàn)ADHD 的概率顯著提升
1.3 神經(jīng)發(fā)育因素:個(gè)體出現(xiàn)腦部伏隔核、杏仁核、尾狀核、海馬體、殼核、小腦、前額葉皮質(zhì)和右半球基底節(jié)部位的體積明顯縮小時(shí),會(huì)導(dǎo)致大腦功能障礙,出現(xiàn)ADHD癥狀
2 基于發(fā)病機(jī)制的動(dòng)物模型研究概況
2.1 遺傳模型
2.1.1 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)基因敲除(KO)小鼠模型:DAT-KO小鼠表現(xiàn)出良好的表面效度、結(jié)構(gòu)效度和預(yù)測效度,能夠較好地滿足ADHD 動(dòng)物模型的要求,但DAT-KO 小鼠也存在ADHD 之外的表現(xiàn)。
2.1.2 自發(fā)性高血壓大鼠(SHR):SHR大鼠表現(xiàn)出自發(fā)性多動(dòng)、沖動(dòng)和學(xué)習(xí)認(rèn)知障礙等典型ADHD臨床癥狀,是目前ADHD使用最廣泛的動(dòng)物模型
2.1.3 Snap-25 缺陷型突變小鼠模型:Snap-25缺陷型突變小鼠作為ADHD的動(dòng)物模型存在一些缺陷,小鼠雖然表現(xiàn)出了行為上的多動(dòng)和沖動(dòng),但是沒有表現(xiàn)出認(rèn)知障礙和注意力缺陷,并且表現(xiàn)出了持續(xù)性的頭部上下擺動(dòng)等非ADHD的癥狀
2.1.4 對(duì)甲狀腺激素受體抵抗產(chǎn)生的trβ基因突變小鼠模型:對(duì)甲狀腺激素受體的抵抗會(huì)導(dǎo)致trβ 基因的突變,trβ基因突變的小鼠表現(xiàn)出行為缺陷、多動(dòng)、沖動(dòng)和注意力不集中等ADHD癥狀
2.1.5 α-突觸核蛋白缺乏小鼠:研究顯示,α-突觸核蛋白參與了帕金森的發(fā)病,推測α-突觸核蛋白參與調(diào)節(jié)多巴胺的傳遞。
2.1.6 LatroPhilin-3 基因敲除大鼠:LPHN-3基因敲除大鼠在熟悉的環(huán)境中表現(xiàn)出過度活躍,對(duì)聲音刺激表現(xiàn)出更高的反應(yīng)性,此外,大鼠也表現(xiàn)出注意力和抑制控制缺陷,符合ADHD 癥狀
2.1.7 斑馬魚模型:斑馬魚模型憑借自身諸多優(yōu)勢在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越多,并且無論是行為學(xué)還是基因?qū)用娑挤浅M足對(duì)ADHD動(dòng)物模型的要求,但其自身仍有一些局限性,如沖動(dòng)控制在幼體動(dòng)物中很難評(píng)估,這對(duì)斑馬魚的早發(fā)性多動(dòng)癥模型來說是一個(gè)劣勢;此外,斑馬魚與人類的大腦發(fā)育以及解剖學(xué)仍存在著物種差異,這是另外一個(gè)不足之處。
2.2 環(huán)境誘導(dǎo)模型
2.2.1 產(chǎn)前酒精暴露:出生前暴露于酒精的齲齒動(dòng)物表現(xiàn)出胎兒酒精效應(yīng)(FAE),F(xiàn)AE動(dòng)物從幼年起就表現(xiàn)出注意力缺陷、多動(dòng)和沖動(dòng)等ADHD的癥狀表現(xiàn)
2.2.2 產(chǎn)前尼古丁暴露:研究表明,產(chǎn)前暴露于尼古丁,包括母體主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙,會(huì)導(dǎo)致出生后的兒童患ADHD的概率大大增加,具體表現(xiàn)為閱讀能力受損、語言障礙和記憶受損
2.2.3 產(chǎn)前甲基苯丙胺暴露:甲基苯丙胺(MA)是一種精神興奮劑,其作用機(jī)制是血清素和多巴胺水平的急劇增加,引起神經(jīng)元損傷,導(dǎo)致海馬區(qū)、紋狀體和前額葉皮層多巴胺能和血清素能軸突終端的長期損傷
2.2.4 發(fā)育中擬除蟲菊酯類農(nóng)藥溴氰菊酯暴露:研究顯示,兒童時(shí)期接觸擬除蟲菊酯與ADHD的發(fā)病密切相關(guān)
2.3 神經(jīng)發(fā)育障礙模型
2.3.1 小腦發(fā)育遲緩模型:研究發(fā)現(xiàn),ADHD患兒的小腦體積顯著減小,小腦發(fā)育遲緩在ADHD中起到重要作用
2.3.2 新生缺氧大鼠模型:研究表明,新生缺氧大鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)、記憶障礙和多動(dòng)等ADHD樣行為
2.3.3 母性應(yīng)激小鼠模型:研究表明,懷孕期間母親的壓力過大,會(huì)導(dǎo)致子代兒童出現(xiàn)ADHD的表現(xiàn)。母性應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠表現(xiàn)出的癥狀與ADHD相似。
2.3.4 新生6-羥基多巴胺損毀大鼠模型:新生6-羥基多巴胺損毀大鼠被認(rèn)為是一種有效的ADHD模型鼠,通過選擇性化學(xué)損毀5日齡大鼠的多巴胺能神經(jīng)元,該大鼠表現(xiàn)出多動(dòng)和注意力不集中,但沒有表現(xiàn)出沖動(dòng),它們在空間辨別測試中表現(xiàn)出多動(dòng)和學(xué)習(xí)障礙,體現(xiàn)出部分表面效度。
2.3.5 新生齲齒動(dòng)物的X線輻射:通過對(duì)新生齲齒動(dòng)物進(jìn)行X線照射會(huì)導(dǎo)致行為缺陷,包括學(xué)習(xí)和記憶的缺陷。研究表明,出生后暴露在X線照射下的大鼠表現(xiàn)出明顯的多動(dòng)和沖動(dòng)的行為。該模型中大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目減少,被認(rèn)為是出現(xiàn)癥狀的原因,苯丙胺可以減輕大鼠由X線輻射而出現(xiàn)行為和記憶缺陷。
關(guān)鍵詞::注意缺陷多動(dòng)障礙 動(dòng)物模型 基因 環(huán)境因素 神經(jīng)發(fā)育障礙