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焦慮癥是最常見的精神疾病之一，全球約有1/9的人患病。2022年，我國患病率達7.57%。焦慮癥的病理機制十分復雜，遺傳因素、表觀遺傳和環境因素都可能導致焦慮癥的發生。現今對于焦慮癥的治療主要依靠心理治療和藥物治療，然而心理治療對半數以上患者無效，藥物治療也存在起效慢、藥效滯后以及耐藥等多種問題。深入研究焦慮癥的發病機制，尋找可靠的藥物靶點以及安全有效的治療藥物至關重要。 　　AMPK（AMP-activated protein kinase (AMPK)）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是真核細胞中一個重要的能量代謝感受器，在真核生物中高度保守。研究發現，AMPK的活性與小鼠的焦慮狀態有關。AMPK的經典激活劑二甲雙胍是臨床一線抗糖尿病藥物，流行病學研究發現二甲雙胍具有調節情緒潛力作用，但具體調控機制仍待挖掘。

基于上述背景，中國科學院上海藥物研究所李佳團隊、李揚團隊聯合臨港實驗室臧奕研究員，于2023年10月5日在Molecular Psychiatry上發表了題為“Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons”的研究論文，揭示抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調控AMPK活性，增強腦內GABA能中間神經元活動，從而產生抗焦慮作用的神經機制。 　　該研究基于社交應激誘導的小鼠焦慮模型，發現了小鼠腦內AMPK活性變化，隨后通過轉基因敲除技術，分別在小鼠全腦、內側前額葉（mPFC）以及GABA能神經元上敲除AMPK，發現敲除小鼠均表現出顯著的焦慮樣行為。通過誘導AMPK過表達的基因操縱手段以及二甲雙胍激活AMPK的化學干預手段，均可以緩解社交應激誘導的小鼠焦慮表型，并且mPFC區域AMPK的敲除可以阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。上述實驗結果，驗證了AMPK對焦慮行為的調節作用，并且揭示了二甲雙胍的抗焦慮作用依賴于腦內AMPK的激活。

圖1.小鼠內側前額葉敲除AMPK誘導焦慮行為，并且阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。a.在小鼠內側前額葉注射病毒敲除AMPK的示意圖。b-c.AMPK在mPFC的敲除驗證。d-e.在mPFC中敲除AMPK后，小鼠出現焦慮樣行為。F-h.在小鼠mPFC中敲除AMPK后，二甲雙胍的抗焦慮作用消失。 　　此外，研究團隊通過腦片電生理技術，分別記錄了應激模型和轉基因模型下的神經突觸傳遞變化和神經元放電變化，在體內外驗證了二甲雙胍對神經元的調控作用依賴于AMPK，同時發現了AMPK對GABA能中間神經元放電的獨特調控作用。該研究結果，揭示了二甲雙胍對神經元的調節作用，并且拓展了能量代謝感受器AMPK在神經元上的功能研究。

圖2.二甲雙胍和AMPK過表達可以逆轉焦慮誘導的抑制性突觸傳遞的降低。a-b.RSD模型和二甲雙胍給藥后，小鼠mPFC中神經突觸傳遞變化。c-d.RSD模型和二甲雙胍給藥后，小鼠mPFC中興奮性神經元和GABA能抑制性神經元的放電變化。e-f.在mPFC中過表達AMPK后，小鼠mPFC中神經突觸傳遞變化。 　　綜上所述，該研究在焦慮模型上揭示了二甲雙胍抗焦慮的作用機制，深入考察了能量代謝感受器AMPK對GABA能神經元和焦慮行為的調節作用，為AMPK調節神經元活動和焦慮提供了直接的證據及機制研究，提示了能量代謝可能參與調控神經元功能及焦慮的發生，為抗焦慮藥物研發提供新的理論依據和潛在新方向。

揭示抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調控AMPK活性，增強腦內GABA能中間神經元活動，從而產生抗焦慮作用的神經機制 　

該文章的共同第一作者為上海藥物所與國科大杭州高等研究院聯合培養博士后張永梅和上海藥物所博士后縱海潮。上海藥物所李佳研究員、李揚研究員和臨港實驗室臧奕研究員為共同通訊作者。該項工作得到了中國科學院神經科學研究所所長蒲慕明院士、竺淑佳研究員和上海藥物所馮林音研究員、上海市精神衛生中心王振副院長、蘇珊珊副主任醫師、浙江大學胡海嵐教授的幫助。 　　該項研究獲得了國家自然科學基金、國家科技重大專項計劃、臨港實驗室、上海市揚帆計劃等項目的資助。 　　

全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41380-023-02283-w（供稿部門：李佳課題組；供稿人：張永梅）