血管新生是腫瘤進展的標志性事件，與諸多癌癥的不良預后相關。其中，腫瘤相關內皮細胞（TECs）通過上調其Fas配體（FasL）表達誘導腫瘤浸潤T淋巴細胞凋亡是一個重要原因。
因此，下調TECs的FasL表達是潛在的腫瘤免疫治療策略。
2023年10月17日，上海藥物所李亞平團隊與上海科技大學張鵬程團隊聯合在Advanced Materials上發表了題為“Inhibiting endothelial cell-mediated T lymphocyte apoptosis with integrin-targeting peptide-drug conjugate filaments for chemoimmunotherapy of triple-negative breast cancer”的研究論文。該研究構建了由多肽-藥物偶聯物（PDC）自組裝形成的多肽納米纖維，通過協同調控TECs和腫瘤細胞，緩解TECs介導的T淋巴細胞功能障礙，提高三陰性乳腺癌（TNBC）的治療效果。
研究人員利用谷胱甘肽響應性linker分子將7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN38）與羧基端帶有Arg-Gly-Asp-Arg（RGDR）或His-Lys-Asp（HKD）序列的親水多肽偶聯，獲得了SN38-HKD和SN38-RGDR兩種PDC，接著利用共組裝技術，篩選SN38-RGDR用量，得到了具有最佳TNBC細胞和TECs靶向能力的多肽纖維SN38-HKD/RGDR。
SN38-HKD/RGDR的設計和作用原理
研究表明，SN38-HKD/RGDR通過減少TECs的前列腺素E2（PGE2），降低骨髓來源巨噬細胞和腫瘤細胞的血管內皮生長因子（VEGF）和白介素10（IL-10）的水平，從而協同下調TECs的FasL表達。
細胞因子誘導FasL表達的機制
進一步研究發現，SN38-HKD/RGDR降低了腫瘤內PGE2、VEGF和IL-10三種因子的水平，進而協同下調TECs的FasL表達，減少FasL介導的浸潤T淋巴細胞凋亡。此外，SN38-HKD/RGDR還具有誘導腫瘤細胞免疫原性細胞死亡的活性，激活抗腫瘤免疫。SN38-HKD/RGDR的兩種作用機制協同，增加了瘤內CD8+ T細胞的浸潤和活力，抑制了原發瘤生長和腫瘤肺轉移。
SN38-HKD/RGDR激活抗腫瘤免疫
上海藥物所李亞平研究員和上海科技大學張鵬程研究員為本文的共同通訊作者，上海藥物所博士研究生蔡穎和碩士研究生朱彬毓為本文共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院等項目的資助。
全文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202306676（供稿部門：制劑研究中心；供稿人：尹琦）
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